依托度酸

开发单位：AHP Wyeth-Ayerst

　　首次上市时间和国家：1985年，英国。

　　性状：白色结晶或结晶性粉末，易溶于二氯甲烷，三氯甲烷，不溶于水。

　　用途：消炎镇痛药。用于治疗风湿性关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎及术后疼痛。本品具有耐受性好，副作用轻且短暂，镇痛作用较强等特点，是一种老年患者适宜的药物。

　　分子式：C17H21NO3

　　分子量：287.37

　　CAS：41340-25-4

　　推荐合成路线：

　　（一）   邻乙基苯胺的制备
　　在反应瓶中，加入铁屑134kg（2.39kmol），水120kg和10％氯化铵溶液120kg，搅拌并升温至60℃，于3h内滴加邻硝基乙苯105kg（0.7kmol），滴毕，继续搅拌回流2-3h。反应毕，自然冷却，放置过夜。过滤，分出油层，减压蒸馏，收集bp112-116℃/3.33kpa馏份，得淡黄色液体邻乙基苯胺60-65kg（收率70-80％）。

　　（二）   盐酸邻乙基苯肼的制备

　　在反应瓶中，加入（一）24.2g（0.2mol），浓盐酸150ml和水150ml，冷却至-5℃，于40min内滴加亚硝酸钠14.5g（0.21mol）和水28ml的溶液，滴毕，于0℃搅拌1h后，冷却至-15℃，于0.5h内滴加二氯化锡112.5g（0.5mol）和浓盐酸100ml的溶液，滴毕，继续搅拌1.5h。反应毕，过滤，向滤饼中加入乙醚，10％氢氧化钠溶液适量，搅拌数分钟后，过滤，二次滤液合并，分出有机层，水层用乙醚提取数次，合并有机层，用饱和氢氧化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中通入干燥的氯化氢气体至饱和，析出白色固体，过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥，得白色结晶盐酸邻乙基苯肼23.1g（收率67％），mp181-183℃。

　　（三）7-乙基色氨醇的制备

　　在反应瓶中，加入2，3-二氢呋喃16.8g（0.28mol），于10min内滴加（二）24.1g（0.14mol），水7ml，二氧六环110ml的混合液，滴毕，于100℃搅拌6h。反应毕，冷却，加入乙醚适量，过滤除去不溶物，有机层用无水硫酸鎂干燥。回收溶剂后，冷却，得油状物7-乙基色氨醇的粗品。其油状物经过硅胶柱[洗脱剂：苯-乙酸乙酯（3：1）]纯化，得油状物7-乙基色氨醇6.6g（收率25％）。

　　（四）依托度酸的制备

　　在装有分水器的反应瓶中，加入（三）1.8g（0.0094mol），丙酰乙酸乙酯1.63g（0.011mol），对甲苯磺酸0.2g和苯50ml，加热搅拌共沸脱水5h，有机相用5％碳酸氢钠洗涤，回收溶剂后，冷却，得油状物。油状物经硅胶柱[洗脱剂：苯-乙醚（4：1）]纯化，得依托度酸的乙酯物0.94g。在另一反应瓶中，加入上步酯化物0.94g，乙醇25ml和10％氢氧化钾溶液25ml，加热搅拌回流4h。反应毕，回收乙醇后，加水适量，水溶液经乙醚提取后，用6mol/l盐酸调至PH1-2，用三氯甲烷提取，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，回收溶剂后，冷却，析出结晶，得粗品，用苯-石油醚结晶，得依托度酸的精品0.8g（收率29.6％），mp146-147℃。